Ποιος δεν έχει ακούσει την ιστορία του Περσέα και της τρομακτικής γοργόνας Μέδουσας, που πέτρωνε με το βλέμμα της όποιον την αντίκριζε. Κι όμως, όλη η μυθολογική αυτή αφήγηση συνδέεται με τη Σέριφο.

Σύμφωνα με τον μύθο, όλα ξεκίνησαν με έναν χρησμό που πήρε ο βασιλιάς του Άργους Ακρίσιος από το Μαντείο των Δελφών, που έλεγε ότι θα πέθαινε από τον γιο της κόρης του Δανάης. Για να μην επαληθευτεί ο χρησμός, φυλάκισε την κόρη του, αλλά δεν υπολόγισε τον έρωτα του Δία, που μεταμορφώθηκε σε χρυσή βροχή, χαρίζοντάς της έναν γιο, τον Περσέα. Μη θέλοντας να σκοτώσει τον θεϊκό εγγονό, ο Ακρίσιος τον έβαλε μαζί με τη Δανάη σε μια ξύλινη λάρνακα, και τους άφησε να περιπλανηθούν στο Αιγαίο, μέχρι που έφτασαν στις ακτές της Σερίφου. Παρά την καλή πρόθεση του ψαρά Δίκτυ, που βρήκε και ανέθρεψε τον Περσέα σαν γιο, υπήρχε ο αδελφός του και βασιλιάς του νησιού Πολυδεύκης, που ερωτεύτηκε τη Δανάη και θέλοντας να ξεφορτωθεί τον γιο της, τον έστειλε σε επικίνδυνη αποστολή να του φέρει το κεφάλι της Μέδουσας. Με τη βοήθεια του Ερμή και της Αθηνάς, ο Περσέας κατάφερε και βρήκε τη Μέδουσα και χρησιμοποίησε έξυπνα την χάλκινη ασπίδα του σαν καθρέφτη. Η Μέδουσα όταν αντίκρισε το τρομακτικό της βλέμμα πέτρωσε. Με το κομμένο κεφάλι της στο σακίδιό του ο Περσέας επέστρεψε στη Σέριφο κι όταν ο Πολυδεύκης με τους συμβούλους του ζήτησαν να το δουν, πέτρωσαν κι εκείνοι με τη σειρά τους σχηματίζοντας τους ανθρωπόμορφους ορεινούς όγκους που υπάρχουν στο νησί. 

Άλλη σύνδεση της ελληνικής μυθολογίας με την Σέριφο αφορά τους Κύκλωπες. Λέγεται ότι οι Κύκλωπες κατοικούσαν στα σπήλαιά της. Σε αυτό συντείνει και η ονομασία «Σπηλιά του Κύκλωπα», αλλά και τα απομεινάρια κυκλώπειων τειχών που υπάρχουν στο νησί. Ο μύθος λέει πως όταν Περσέας έφυγε από τη Σέριφο πήρε μαζί του τους Κύκλωπες για να χτίσουν τα τείχη στις Μυκήνες.